Científicos del CSIC desvelan cómo una bacteria rompe anticuerpos

Un equipo del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC) ha logrado observar y explicar cómo una bacteria que vive en el intestino, Thomasclavelia ramosa, destruye los anticuerpos de tipo IgA2, fundamentales en la protección del organismo frente a agentes externos. El trabajo, dirigido por los investigadores Francesc Xavier Gomis-Rüth y Ulrich Eckhard, se ha publicado en la revista PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America).

La clave del hallazgo está en haber captado, con detalle estructural, un instante que suele ser demasiado rápido para verse: el momento en que la enzima de la bacteria reconoce el anticuerpo y se coloca justo antes de cortarlo. En el estudio también han colaborado el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), la Universidad de Barcelona y la Universidad Grenoble-Alpes, en Francia.

Qué es la IgA y por qué importa

La inmunoglobulina A, o IgA, desempeña una función esencial en la protección de las superficies mucosas del cuerpo humano, donde actúa como una de las primeras barreras frente a los microorganismos. Gomis-Rüth lo resume así: «Es el principal anticuerpo que protege las mucosas del cuerpo, con una superficie de unos 400 metros cuadrados».

Esa superficie explica el peso de este anticuerpo en la defensa cotidiana del organismo. Las mucosas son tejidos que están en contacto directo con el exterior, y por eso son una vía de entrada para los microorganismos. La IgA se sitúa precisamente en esa primera línea, de modo que cualquier alteración de su funcionamiento afecta a una zona amplia del cuerpo.

Según los hechos recogidos, la IgA se presenta en dos subclases con distinto reparto. La IgA1 es la subclase predominante en la sangre, mientras que la IgA2 se encuentra principalmente en las mucosas y, especialmente, en el colon. Esa diferencia de localización es relevante para entender por qué el hallazgo se centra en la IgA2.

Cómo rompen los anticuerpos algunas bacterias

Algunas bacterias patógenas producen enzimas llamadas peptidasas, capaces de cortar los anticuerpos y dejarlos sin capacidad para desempeñar correctamente su función defensiva. Para entender el alcance de ese corte, conviene recordar la forma de un anticuerpo. Según explica Gomis-Rüth: «Los anticuerpos tienen forma de Y: sus dos brazos reconocen a los microbios y el tronco ayuda a eliminarlos. La bisagra es la zona flexible que une ambas partes, de modo que, al cortarla, la enzima separa los brazos del tronco e inutiliza el anticuerpo».

Lo que el equipo ha descrito es el mecanismo exacto de ese corte en el caso de T. ramosa. La enzima utiliza una estructura con forma de lazo, similar a una clavija, que encaja en una cavidad de la propia enzima y permite el contacto con el anticuerpo. Tras la unión, un enlace interno del anticuerpo gira unos 180 grados y abre una especie de puerta molecular. Ese giro sitúa la bisagra frente a la región activa de la enzima, que actúa como unas tijeras.

El lazo en forma de clavija está presente en ambas subclases de IgA, y la enzima lo reconoce en las dos. Después corta el inicio de la bisagra, una región compartida por IgA1 e IgA2. Eso explica que la bacteria pueda actuar sobre las dos subclases, aunque el mecanismo fino solo se conocía con detalle para una de ellas.

El antecedente: la resistencia de la IgA2

Hasta ahora, los científicos conocían cómo actuaban estas enzimas sobre la IgA1. La IgA2, en cambio, presenta mayor resistencia frente a las peptidasas bacterianas. De hecho, otras bacterias cortan la bisagra de la IgA1 pero no logran hacerlo en la IgA2, lo que convierte esta subclase en una defensa más difícil de vencer.

T. ramosa es un microorganismo comensal: vive habitualmente en el intestino sin provocar daños, aunque en determinadas circunstancias puede causar infecciones. Se sabía que esta bacteria podía cortar tanto la IgA1 como la IgA2, pero no se había explicado con detalle cómo superaba la resistencia de esta última. Ese vacío es el que aborda el trabajo del IBMB-CSIC.

El hallazgo, por tanto, no consiste en descubrir que la bacteria actúa sobre la IgA2, sino en describir la forma concreta en que lo logra. Esa diferencia es importante porque sin conocer el mecanismo no es posible saber qué aspectos de la interacción podrían estudiarse después.

Cómo se logró observar el proceso

Observar el proceso planteaba un problema técnico: la enzima se une al anticuerpo y lo corta casi inmediatamente, lo que dificultaba ver las distintas fases de la interacción. Para resolverlo, los investigadores estabilizaron la unión mediante un puente disulfuro y emplearon una variante de la enzima que no podía realizar el corte. La investigación se realizó con fragmentos de anticuerpos humanos.

El complejo resultante se analizó mediante criomicroscopía electrónica, una técnica que estudia la estructura tridimensional de muestras biológicas congeladas a temperaturas ultrabajas a partir de miles de imágenes. Los análisis se realizaron en las plataformas del IBMB-CSIC, en el Sincrotrón ALBA, en Barcelona, y en el Sincrotrón Europeo ESRF, en Grenoble.

Gracias a ese trabajo se identificaron dos etapas: el reconocimiento del anticuerpo por la enzima y el momento inmediatamente anterior a su fragmentación. Son, en esencia, las dos imágenes fijas de una secuencia que, en condiciones normales, ocurre en un tiempo demasiado breve para seguirla.

Qué significa y qué queda por hacer

Los resultados aportan nuevos conocimientos sobre la interacción entre las bacterias intestinales y el sistema inmunitario y ofrecen una base para futuras investigaciones sobre enfermedades relacionadas con los anticuerpos IgA. Entre esas enfermedades figuran la nefropatía por IgA y la vasculitis por IgA, asociadas a la acumulación de anticuerpos defectuosos.

El hallazgo abre una posible vía para desarrollar futuros tratamientos, pero el propio planteamiento del trabajo marca el límite: serán necesarios nuevos estudios para determinar cómo podría trasladarse este conocimiento al desarrollo de terapias. El texto no incluye declaraciones de otros expertos ajenos al equipo que permitan valorar su alcance desde fuera.

Por ahora, se trata de un avance en la comprensión básica de cómo una bacteria del intestino logra esquivar una de las defensas del cuerpo. Que ese conocimiento llegue algún día a la clínica dependerá de investigaciones posteriores que aún no se han realizado.

400 m² de superficie de mucosas que, según Gomis-Rüth, protege el principal anticuerpo de estas zonas, la IgA.

180 grados es el giro aproximado de un enlace interno del anticuerpo tras la unión con la enzima bacteriana.

El texto no precisa la fecha de publicación del estudio ni el papel concreto que desempeñó cada colaborador en el trabajo.

Por la redacción de GUAY.news.