¿Se puede apagar y encender una terapia celular contra el cáncer?

Imagina un tratamiento contra el cáncer que se pudiera encender y apagar con una pastilla. Un grupo de investigación mixto del Hospital del Mar Research Institute (HMRIB), el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y el Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre (i+12) ha dado un paso en esa dirección: ha desarrollado una estrategia de inmunoterapia celular cuya actividad antitumoral se regula mediante un fármaco que funciona como un interruptor químico.

El hallazgo, por ahora, se ha demostrado en ratones y in vitro. Pero su interés es evidente: la meta última es evitar los efectos tóxicos de las terapias celulares, sobre todo en los tumores sólidos, un terreno donde estas terapias todavía tienen mucho camino por recorrer. El equipo presenta el trabajo como una vía hacia inmunoterapias personalizadas, menos tóxicas y aplicables a cánceres sólidos.

El trabajo, liderado por Luis Álvarez-Vallina, se publica en el último número de la revista Advanced Science, donde aparece en portada. Su primera firmante es Susana Luengo-Arias, y la investigadora Anaïs Jiménez-Reinoso es co-líder del estudio.

Cómo funciona la terapia STAb-T

Las terapias celulares se basan en modificar linfocitos T de la propia persona enferma para potenciar su capacidad de detectar y destruir células tumorales. Los linfocitos del paciente se modifican en el laboratorio y después se le reinfunden. Por eso se describen como la máxima forma de personalización: las fabrica el propio organismo del paciente.

La STAb-T, conocida como terapia de células puñal, es una terapia celular de nueva generación desarrollada por el equipo de Álvarez-Vallina y que actualmente está en ensayo. Sus linfocitos T modificados secretan anticuerpos biespecíficos que activan el sistema inmunitario del paciente.

El investigador lo explica así: «En la inmunoterapia STAb-T las células T modificadas producen anticuerpos biespecíficos, que establecen puentes entre la célula T y la célula tumoral. Este puente potencia aún más la capacidad de las células T de identificar y destruir la célula tumoral».

Ese puente es la clave mecánica de la terapia. Un anticuerpo biespecífico reconoce dos dianas a la vez: por un lado, la célula T; por otro, la célula tumoral. Al unir ambas, acerca el linfocito al tumor y refuerza su capacidad de identificarlo y destruirlo.

El interruptor químico: apagar y encender el tratamiento

La novedad del estudio está en el control. Hasta ahora, una vez infundidos los linfocitos modificados, no había una forma sencilla de modular lo que hacían dentro del organismo. Con la nueva estrategia, los linfocitos T fabrican por separado los componentes de los anticuerpos biespecíficos, y estos solo se ensamblan cuando el paciente recibe el fármaco.

Luengo-Arias lo resume con claridad: «el fármaco actúa como un interruptor químico. Los linfocitos T modificados solo activan y ensamblan los dos módulos del anticuerpo en presencia del fármaco, desencadenando la respuesta inmunitaria contra el tumor».

Álvarez-Vallina añade el alcance práctico: «y solo cuando el paciente recibe el fármaco se ensambla el anticuerpo biespecífico activo. Así apagamos o encendemos el sistema, e incluso podemos regular la potencia y el tiempo durante el que funciona».

En otras palabras, el fármaco cumple una doble función: activa los linfocitos modificados y, además, regula su actividad ajustando la dosis que se administra al paciente. Según el equipo, es la primera vez que se logra este efecto en las terapias STAb-T.

La lógica del sistema es que la presencia del fármaco determina si la respuesta inmunitaria se pone en marcha. Sin fármaco, los dos módulos del anticuerpo no se unen en una molécula activa; con fármaco, sí. Por eso el control no depende solo de suspender una infusión, sino de la propia presencia y cantidad de la sustancia en el organismo.

Qué se ha probado y en qué modelos

La nueva terapia se ha probado in vitro y en ratones. Los investigadores la ensayaron en dos escenarios distintos. Por un lado, en modelos de tumores hematológicos dirigidos contra la proteína CD19. Por otro, en modelos de tumores sólidos que utilizan como diana la proteína EGFR.

Es decir, la estrategia se ha puesto a prueba en modelos animales de varios tipos de tumores, también sólidos. Esa variedad es relevante porque indica que el sistema de regulación no está atado a una sola diana ni a un solo tipo de cáncer.

Las dos dianas representan dos mundos clínicos distintos. CD19 está asociada a los tumores de la sangre, donde las terapias celulares ya tienen presencia en la práctica. EGFR, en cambio, es una proteína vinculada a tumores sólidos, el terreno donde el trabajo quiere aportar más. Que el control funcione en ambos escenarios sugiere que el interruptor es una herramienta general y no un ajuste válido solo para una diana.

Conviene subrayar el carácter preliminar del trabajo: se trata de resultados en modelos animales y en el laboratorio, no en personas. Ningún dato de este estudio procede de pacientes, y así debe leerse cualquier avance que se derive de él.

Por qué importa para los tumores sólidos

Las terapias celulares ya se usan en la clínica para algunos tumores de la sangre, aunque todavía para pocos. La investigación busca ampliar los tipos de tumores tratables y reducir los efectos secundarios, y ahí es donde esta estrategia quiere aportar.

El problema de los tumores sólidos tiene una explicación concreta. Jiménez-Reinoso la formula así: «Esta capacidad de regulación es especialmente relevante para los tumores sólidos, ya que muchas de sus dianas terapéuticas también se encuentran en tejidos sanos».

Si la diana que persigue el tratamiento también está presente en tejido sano, una terapia que no se puede frenar corre el riesgo de dañarlo. Poder reducir la dosis o suspender el fármaco permite, en teoría, ajustar la intensidad del tratamiento y evitar una toxicidad excesiva. Esa es la razón por la que el control no es un añadido cómodo, sino una condición para avanzar en estos cánceres.

Qué significa el hallazgo según los investigadores

Según los investigadores, el enfoque abre la puerta a inmunoterapias celulares más seguras y adaptables. La adaptabilidad es el segundo argumento: si la intensidad y la duración de la actividad se pueden modular con la dosis, el mismo tratamiento podría ajustarse a cada paciente y a cada momento del proceso, en lugar de funcionar siempre al mismo nivel.

Álvarez-Vallina subraya, en la cita ya referida, la posibilidad de regular «la potencia y el tiempo durante el que funciona». Esa frase resume el cambio de enfoque: la terapia deja de ser un proceso que, una vez puesto en marcha, sigue su curso, para convertirse en un proceso que el clínico puede gobernar.

La estrategia también encaja con el objetivo declarado del trabajo: evitar los efectos tóxicos de las terapias celulares. El fármaco, según el equipo, activa los linfocitos modificados y además regula su actividad ajustando la dosis. Es precisamente esa doble función la que permite pensar en un control fino del efecto antitumoral.

Qué falta por confirmar y qué viene ahora

Su utilidad clínica deberá confirmarse mediante estudios adicionales de seguridad y ensayos en pacientes. Hasta que esos estudios no se completen, el trabajo debe entenderse como una prueba de concepto en modelos animales y de laboratorio.

Por ahora no hay un calendario concreto para ese salto a la clínica. El trabajo es un avance de laboratorio que refuerza una línea ya en marcha: la terapia STAb-T, desarrollada por el equipo de Álvarez-Vallina, se encuentra actualmente en ensayo.

La aparición del estudio en la portada de Advanced Science da idea del interés que ha despertado entre la comunidad científica. Queda ahora el trabajo más largo: comprobar que lo que funciona en ratones se traduce en beneficio y seguridad para las personas, en los tumores de la sangre y, sobre todo, en los tumores sólidos que motivan la investigación.

Por la redacción de GUAY.news.