Seis genes ayudan a predecir la supervivencia en leucemia

Cuando una persona recibe el diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA), una de las primeras preguntas es cómo evolucionará. La respuesta varía enormemente de un caso a otro, y ahí es donde un equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona acaba de aportar una pieza nueva: seis genes cuya actividad conjunta ayuda a anticipar la supervivencia de los pacientes.

El hallazgo se ha publicado en la revista Science Advances, con el título «Polycomb Factor Phf19 Affects AML Initiation, Patient Prognosis and Survival». Tiene dos protagonistas: Luciano Di Croce, profesor de investigación ICREA, autor sénior del estudio e investigador del CRG, y Gianni Gamarra Figueroa, también investigador del CRG y primer autor del trabajo. Juntos han dado forma a un sistema de puntuación al que han llamado PHFScore.

Por qué es noticia es sencillo de explicar. La LMA es un cáncer de la sangre cuyo desenlace cambia mucho de un paciente a otro, y disponer de una forma más precisa de anticipar ese desenlace puede orientar la expectativa de cada caso. El estudio no ofrece todavía una herramienta para la consulta, pero sí identifica un conjunto concreto de genes que se comportan de forma distinta en pacientes con evoluciones opuestas.

Todo empezó con un solo gen. El laboratorio de Di Croce lleva más de una década estudiando PHF19, y de esa línea de trabajo ha salido ahora un grupo de seis genes capaz de clasificar a los pacientes en grupos con perspectivas de supervivencia muy distintas.

Más de una década detrás de un solo gen

PHF19 pertenece a una familia de genes que mantienen apagados otros genes, un mecanismo que las células utilizan cuando avanzan en su diferenciación, es decir, cuando pasan de ser células inmaduras a células maduras. En general, se considera que este gen inhibe la formación de cánceres de la sangre.

En trabajos anteriores del laboratorio ya se había comprobado qué ocurre cuando falta. Los ratones que carecen de PHF19 presentaban una afección similar al síndrome mielodisplásico: sus células sanguíneas no maduraban correctamente y se acumulaban, aunque sin llegar a volverse cancerosas en ese momento. Es decir, la ausencia del gen alteraba el proceso de maduración sin provocar por sí sola la enfermedad.

El primer autor lo resume con una idea sencilla: «La leucemia se desarrolla por etapas, a medida que una célula va acumulando defectos». Y añade: «Perder el gen PHF19 no causa leucemia, pero ya supone un empujón en esa dirección».

Con esa base, el enfoque inicial del nuevo estudio se centró únicamente en PHF19. Fue después, al ampliar la mirada, cuando se llegó al grupo de seis genes. La evolución del trabajo, por tanto, va de un gen concreto a un conjunto de genes que se analizan juntos.

De las células de ratón a los historiales de pacientes

Para entender qué pasaba, el equipo introdujo un gen causante de la leucemia en células sanguíneas de ratón, unas con PHF19 y otras sin él. Quería observar cómo se comportaban unas y otras ante el mismo impulso leucémico.

Las diferencias fueron claras. Las células que carecían de PHF19 formaron más colonias en el laboratorio y, al trasplantarse a ratones, se implantaron con mayor facilidad. Además, permanecieron atrapadas en un estado inmaduro, similar al de las células madre.

Gamarra explica por qué esto importa con una imagen de la propia biología de la sangre: «Las células sanguíneas forman una jerarquía. En la cúspide se encuentran las células madre, que todavía son plásticas y podrían convertirse en casi cualquier cosa. A medida que descienden, maduran y adquieren una identidad fija. Cuanto más conserva un cáncer esa plasticidad, más maligno suele ser».

Esa plasticidad tenía una consecuencia práctica: hacía las células más difíciles de tratar. Según el equipo, las células sin PHF19 apenas respondían a los fármacos quimioterapéuticos que suelen utilizarse para empujar a las células leucémicas hacia un estado maduro. La quimioterapia, en este caso, no lograba desplazar a las células hacia la maduración que se busca en el tratamiento.

El siguiente paso fue comparar qué genes estaban encendidos y cuáles apagados en las células de ratón y en datos de estudios en humanos. Observaron el mismo patrón en los datos de pacientes. Gamarra lo cuenta así: «Y esto se ve reflejado también en pacientes con bajos niveles de expresión de este factor. Así, hilando los datos de pacientes con los que hemos producido, hemos identificado un grupo de seis genes que ayudan a predecir cuáles pacientes afectados por leucemia tendrán un pronóstico grave y cuáles uno favorable».

El método consistió en alternar repetidamente experimentos de laboratorio con ratones e historiales clínicos de pacientes, cruzando ambas fuentes en busca de genes que se comportaran de forma coherente en las dos. Solo los genes que mostraban un comportamiento consistente en el modelo animal y en los pacientes pasaron a formar parte del grupo final.

Los seis genes y lo que muestran los números

Los seis genes identificados son CARMIL1, HOPX, ALDH1A1, CALR, STAR y PHF19. Tres de ellos, CARMIL1, HOPX y ALDH1A1, mostraban mayor actividad en los pacientes con evolución desfavorable. Los otros tres, CALR, STAR y PHF19, eran menos activos en esos mismos pacientes.

La idea central es que no se trata de mirar un gen aislado, sino de la actividad conjunta de los seis. Esa combinación es la que da nombre al PHFScore y la que permite clasificar a los pacientes en grupos con perspectivas de supervivencia muy distintas.

El peso de PHF19 se aprecia en los resultados clínicos. Entre las personas adultas más jóvenes tratadas de LMA, quienes tenían los niveles más bajos de PHF19 sobrevivieron menos tiempo que quienes tenían niveles más altos. Y también tenían menos probabilidades de alcanzar la remisión tras la quimioterapia estándar.

Hasta el 85 % de los pacientes con niveles más altos de PHF19 alcanzó la remisión; con niveles más bajos, fue menos de la mitad.

Con todo, el propio Di Croce subraya que el gen por sí solo no cuenta toda la historia. Su valoración se centra en lo que aporta la combinación frente al análisis de un único gen.

«El gen PHF19 por sí solo ya nos dice algo sobre cómo evolucionará cada paciente, pero combinarlo con otros cinco genes supone una mejora drástica que nos proporciona información más precisa para el pronóstico de la LMA».

Luciano Di Croce, profesor de investigación ICREA, autor sénior del estudio e investigador del CRG

Qué significa para quienes conviven con la leucemia

La LMA es un cáncer de la sangre cuyo desenlace varía mucho de un paciente a otro. Según el equipo, estos resultados sientan las bases de nuevas formas de predecir cómo evolucionará cada caso. Gamarra apunta que estos genes pueden ayudar a anticipar mejor el pronóstico, incluso para estimar cómo responderán los pacientes a las terapias estándar.

Hay también una ventaja práctica. A las personas en las que se sospecha una LMA ya se les extrae una muestra de médula ósea para analizarla en el laboratorio. Según el equipo, analizar solo seis genes sería más sencillo y económico que un perfil genético más amplio. Es decir, el material necesario para la prueba ya forma parte del proceso diagnóstico habitual.

El primer autor reconoce un límite que conviene tener presente. Sus palabras lo recogen con claridad:

«Se trata de pacientes con leucemia avanzada, así que estamos comparando ratones y humanos en fases muy distintas de la enfermedad; aun así, los datos moleculares apuntan en la misma dirección, lo que da una gran solidez a nuestro modelo».

Gianni Gamarra Figueroa, investigador del CRG y primer autor del trabajo

La comparación entre ratones y pacientes es, por tanto, el punto más delicado del estudio: los modelos animales y los enfermos se encuentran en momentos diferentes de la enfermedad, y el argumento del equipo se apoya en la coherencia de los datos moleculares.

Genes que nadie había mirado en la leucemia

Quizá lo más sugerente del estudio sea lo que todavía no se sabe. Algunos de estos genes nunca se habían relacionado con el cáncer de la sangre. Gamarra lo plantea sin rodeos:

«Estos genes no se han descrito en la leucemia, ni siquiera en el proceso de formación de la sangre. Todavía no sabemos qué hacen ahí, y eso es precisamente lo que hace que merezca la pena estudiarlos».

Gianni Gamarra Figueroa, investigador del CRG y primer autor del trabajo

Esa ausencia de antecedentes convierte a los seis genes en una probable nueva línea de investigación para entender qué papel desempeña cada uno. Además, se apunta que algunos de ellos podrían convertirse en nuevas dianas terapéuticas, una posibilidad que todavía tendría que comprobarse.

El propio equipo deja abierta la pregunta de fondo: qué hacen exactamente estos genes en la formación de la sangre. Responderla es, precisamente, lo que los investigadores del CRG consideran que hace que valga la pena seguir adelante.

Lo que viene ahora

Según el equipo, la puntuación podría contribuir al desarrollo de futuras pruebas pronósticas. El estudio no concreta plazos ni fechas para que ese paso se produzca, y el trabajo abre el camino, pero el recorrido hasta una herramienta que se use en la consulta aún está por hacer.

Los próximos pasos que se desprenden de los datos son, por un lado, validar la utilidad pronóstica del grupo de seis genes y, por otro, estudiar qué función cumple cada uno de ellos en la sangre. Ambas líneas dependen de que se confirme lo observado hasta ahora, algo que el texto no detalla en plazos concretos.

Por la redacción de GUAY.news.