La genética clínica ha avanzado de forma notable desde centrarse tradicionalmente en enfermedades monogénicas y alteraciones del fenotipo hasta abarcar patologías complejas y multifactoriales. Condiciones de gran impacto sociosanitario como el infarto de miocardio, la diabetes, el cáncer de mama, la fibrilación auricular o la enfermedad celíaca no dependen de un solo fallo en el ADN, sino de una compleja combinación entre la edad, el entorno, los hábitos de vida de cada persona y multitud de pequeñas variaciones en la secuencia genética. Para comprender esta red de factores, la comunidad científica ha impulsado el desarrollo de los llamados Polygenic Risk Scores (PRS) o puntuaciones de riesgo poligénico, concebidos para convertir la parte hereditaria y genética del riesgo en un valor cuantificable y útil para la práctica médica.
El funcionamiento de estas herramientas se basa en el análisis de posiciones concretas del ADN conocidas como SNP, que son puntos en los que las personas pueden diferir en una sola letra de su código genético. En el genoma humano, que cuenta con algo más de 3.200 millones de pares de bases, un PRS combina desde cientos hasta millones de estas variantes asociadas estadísticamente con una determinada dolencia a través de estudios poblacionales a gran escala. Cada variante se pondera según la magnitud exacta de su efecto sobre el organismo. El concepto adquirió un impulso definitivo durante la década de 2010 gracias al uso de grandes biobancos que permitieron analizar centenares de miles de genomas de forma simultánea, abriendo una nueva vía para la medicina preventiva y el diagnóstico personalizado.
Qué cambia
El cambio fundamental que aportan las puntuaciones de riesgo poligénico radica en la transición desde una medicina reactiva hacia un enfoque preventivo mucho más preciso y adaptado a cada perfil individual. Tradicionalmente, la valoración del riesgo de sufrir enfermedades comunes se basaba en medias poblacionales y factores de riesgo generales, lo que impedía afinar qué pacientes precisaban una atención temprana. Con la integración de los PRS, la práctica clínica gana una capacidad analítica sin precedentes para identificar perfiles vulnerables antes de que aparezcan los primeros síntomas clínicos. No se trata de leer un destino inevitable ni de obtener una certeza absoluta, sino de saber anticiparse con herramientas objetivas.
Este avance se apoya en hitos científicos muy sólidos acumulados a lo largo de los últimos años. Ya en 2018, un equipo liderado por Amit Khera demostró de forma pionera que los scores poligénicos podían identificar grupos dentro de la población general con unos riesgos genéticos comparables en magnitud a las alteraciones monogénicas graves. De hecho, en aquel trabajo se observó que alrededor del 8% de la población analizada presentaba un riesgo de enfermedad coronaria superior a tres veces el habitual. Posteriormente, en 2022, la American Heart Association dio un paso decisivo al publicar un documento científico específico dedicado a los PRS, contemplando su incorporación clínica en ámbitos como la enfermedad coronaria, la hipercolesterolemia, la diabetes tipo 2, la fibrilación auricular y la enfermedad tromboembólica venosa.
A quién beneficia
Los principales beneficiarios de esta revolución genómica son los pacientes expuestos a patologías complejas y los profesionales sanitarios que buscan optimizar las estrategias de cribado y seguimiento. En el campo de la oncología, por ejemplo, los trabajos desarrollados por Mavaddat y colaboradores sobre el cáncer de mama han demostrado que las mujeres situadas en el extremo superior de la distribución estadística alcanzan unos riesgos acumulados considerablemente mayores que los de la población general. De igual modo, en el cáncer de próstata se investiga activamente el uso de estas puntuaciones genéticas para ayudar a seleccionar con mayor finura a qué hombres conviene ofrecer un cribado más intensivo, logrando así sortear las limitaciones diagnósticas asociadas a las pruebas tradicionales basadas en el antígeno prostático específico o PSA.
Los beneficios también alcanzan a la endocrinología y a la pediatría. En el ámbito de la diabetes tipo 1, los scores de riesgo genético permiten identificar desde edades muy tempranas a los niños que presentan una mayor predisposición a desarrollar procesos de autoinmunidad, además de facilitar una diferenciación más precisa entre los distintos tipos de diabetes en aquellas situaciones clínicas que resultan ambiguas. Asimismo, la investigación avanza de manera constante para incorporar nuevas capas de complejidad analítica. Un ejemplo reciente es el método RareEffect, presentado en Nature Genetics por Kisung Nam y sus colaboradores utilizando datos procedentes de la secuenciación de exoma del UK Biobank para analizar un centenar de características, demostrando que combinar variantes genéticas tanto comunes como raras mejora de forma notable la capacidad predictiva en ciertos fenotipos lipídicos y en aquellos individuos que se sitúan en los extremos de riesgo.
Qué se puede hacer
A pesar del enorme potencial que demuestran los scores poligénicos, los expertos recuerdan la necesidad de mantener el rigor clínico y de tener muy presentes las limitaciones actuales de la tecnología. Especialistas como Eric Topol han señalado con claridad la urgencia de ampliar la diversidad ancestral en los estudios genéticos, ya que la gran mayoría de los modelos iniciales se han desarrollado predominantemente en poblaciones de ascendencia europea, lo que puede sesgar los resultados en otros grupos poblacionales. Del mismo modo, es indispensable llevar a cabo validaciones externas rigurosas y demostrar de forma fehaciente el beneficio clínico real antes de generalizar su uso asistencial en el día a día de los hospitales.
Para aprovechar al máximo estas herramientas sin caer en errores de interpretación, los médicos recuerdan que un riesgo relativo elevado no se traduce necesariamente en un riesgo absoluto elevado, y que la predisposición genética nunca debe equipararse a una sentencia inalterable. Por este motivo, el futuro inmediato de la predicción en salud pasa por integrar los PRS junto con el resto de variables determinantes. En patologías como la diabetes tipo 2, la edad, el índice de masa corporal, los niveles de glucemia y los antecedentes familiares continúan aportando una capacidad predictiva colosal. La medicina del futuro inmediato combinará, de forma armónica, las variantes comunes y raras del ADN, los hábitos de vida, las analíticas convencionales, las pruebas de imagen y otros biomarcadores para diseñar una prevención verdaderamente personalizada.
Por la redacción de GUAY.news.
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