¿Qué genes nuevos vinculan los científicos con el Alzheimer?

Un equipo de investigadores de la Universidad de Oslo y de su hospital universitario ha identificado 127 regiones del ADN relacionadas con el riesgo de padecer Alzheimer. De ellas, 48 eran desconocidas hasta ahora, según los propios investigadores. El trabajo, realizado a gran escala, apunta a la microglía, las células inmunitarias del cerebro, y a ciertos tipos de neuronas como posibles dianas para futuros tratamientos.

Para llegar a este resultado, los autores reunieron y evaluaron los estudios de 30 grupos de investigación. En total analizaron los datos genéticos de unos 2,8 millones de personas, una muestra de un tamaño que permite detectar señales muy sutiles en el genoma que estudios más pequeños no alcanzan a ver.

Qué se ha analizado exactamente

De los cerca de 2,8 millones de personas incluidas, 183.620 padecían Alzheimer. Otras 74.131 eran los llamados casos proxy: personas que no estaban enfermas, pero cuyo padre o madre sí tenía la enfermedad. Incluir a estos familiares permite ampliar la muestra y reforzar el análisis estadístico, ya que aporta más información genética sobre el riesgo de la enfermedad sin limitarse a quienes ya la padecen.

El análisis no se limitó a comparar un grupo de enfermos con otro de sanos. Al combinar los estudios de 30 grupos de investigación, los autores trabajaron con una base de datos genéticos muy superior a la de cualquier trabajo individual. Esa escala es la que, según los investigadores, permite distinguir variantes del ADN con efectos pequeños que, por separado, pasarían desapercibidas.

Las 127 regiones identificadas son zonas del ADN que se asocian al riesgo de desarrollar la enfermedad. Asociarse al riesgo no equivale a causar la enfermedad por sí solas: indica que esas regiones aparecen con más frecuencia en las personas que tienen Alzheimer o que tienen un riesgo mayor de tenerlo. De esas 127, 48 no habían sido señaladas hasta ahora, según los propios investigadores.

Microglía, neuronas y beta-amiloide

La microglía es el eje principal de los resultados. Se trata de las células inmunitarias del cerebro, y tienen la función de eliminar restos celulares y otras sustancias nocivas. Varios de los genes destacados en el estudio se relacionan precisamente con esas funciones, lo que sitúa a este tipo de célula en el centro de la investigación.

Algunos de esos genes están vinculados, además, a la reacción de la microglía frente a la beta-amiloide, una proteína que se relaciona con la enfermedad. Los investigadores hallaron también indicios de que los genes más activos en la microglía de pacientes con Alzheimer, y menos activos en algunos tipos de células nerviosas, están asociados al riesgo genético. Es decir, el equilibrio de actividad entre distintos tipos de células cerebrales podría tener relación con la probabilidad de enfermar.

Uno de los autores, Emil Uffelmann, de la Vrije Universiteit Amsterdam, resume así el alcance de los hallazgos: «Hemos identificado 48 nuevas regiones genómicas asociadas al riesgo de la enfermedad de Alzheimer. Nuestros resultados apuntan a la microglía, las células inmunitarias del cerebro, así como a ciertos tipos de neuronas. Estos hallazgos aportan indicios sobre mecanismos biológicos que podrían servir como objetivos terapéuticos».

La mención a los «objetivos terapéuticos» significa que estos mecanismos podrían convertirse en puntos sobre los que actuar con fármacos. Los investigadores no presentan los resultados como un tratamiento, sino como pistas sobre qué procesos biológicos merece la pena investigar.

Lo que confirma y lo que añade

El estudio no solo aporta novedades. Los investigadores de Oslo confirmaron procesos que ya se conocían por trabajos anteriores: las respuestas inmunitarias, el procesamiento de la amiloide y el metabolismo de las grasas. La coincidencia con estudios previos refuerza la solidez del análisis, aunque la aportación principal es otra: el mayor detalle sobre qué procesos biológicos y qué tipos de células podrían intervenir en el origen de la enfermedad.

Otro dato llamativo es el peso de las variantes genéticas comunes. En personas de ascendencia europea, el equipo estima que estas variantes explican estadísticamente un 16 % del riesgo de Alzheimer. Estudios previos, con otros métodos estadísticos, habían calculado entre un 5 y un 6 %. La diferencia entre ambas estimaciones se debe, según el planteamiento de los autores, al método y a la escala del trabajo, y es uno de los motivos por los que el estudio pone el foco en la utilidad de los grandes análisis genéticos.

Uffelmann lo expone en estos términos: «Nuestro estudio muestra también que las variantes genéticas comunes contribuyen al riesgo de Alzheimer mucho más de lo que se pensaba, lo que significa que los grandes estudios genéticos aún pueden aportar más conocimientos».

Conviene leer esa cifra con cuidado. Los investigadores no atribuyen a los genes el 16 % del riesgo personal de una persona concreta, ni el resultado permite, por ahora, predecir de forma fiable quién enfermará. Además de la predisposición genética influyen otros factores, de modo que el porcentaje describe el peso estadístico de un tipo de variantes en la población estudiada, no un destino individual.

Qué significa y qué viene ahora

Según los investigadores, las regiones identificadas podrían ayudar a encontrar nuevos puntos de ataque para fármacos y abrir vías de investigación que vayan más allá de los enfoques actuales. Edmundo Rodriguez-Frias, citado en el trabajo, señala que los genes recién identificados podrían arrojar luz sobre el papel de la microglía y de determinadas neuronas en la enfermedad de Alzheimer, lo que podría ser relevante para terapias futuras.

Rodriguez-Frias añade un punto clave sobre el mecanismo: «Las variaciones genéticas pueden influir en los niveles de las proteínas correspondientes y señalar el papel de estas variantes en la patofisiología de la enfermedad». Dicho de otro modo, las variantes del ADN podrían alterar cuánto se produce de determinadas proteínas, y ese cambio ayudaría a explicar cómo se desarrolla la enfermedad.

Los propios autores piden prudencia. Uffelmann reconoce que una mejor predicción del riesgo genético es prometedora, pero que «por ahora sigue siendo un instrumento de investigación y no uno clínico». Rodriguez-Frias lo resume así: identificar genes que, si se modifican, pueden implicar un mayor o menor riesgo de desarrollar la enfermedad es «solo el primer paso en un largo camino hacia una prueba o un medicamento del que puedan beneficiarse los pacientes».

El siguiente tramo exigirá mucha investigación adicional. Otros estudios deberán mostrar si estos hallazgos permiten mejorar el diagnóstico precoz o el tratamiento. Mientras tanto, el trabajo deja un mapa genético más completo del Alzheimer y nuevas pistas sobre las células cerebrales que merece la pena seguir de cerca.

Por la redacción de GUAY.news.