Los animales que viven a temperaturas un poco más bajas suelen vivir más. Durante más de un siglo, la ciencia lo explicó de una forma sencilla: el frío ralentiza el metabolismo y el resto de procesos del cuerpo, y con ello el desgaste. Un nuevo estudio con un gusano diminuto apunta a algo bastante más concreto. El frío moderado hace que sus músculos fabriquen una pequeña molécula y la repartan por todo el organismo. Sin esa señal, desaparece la mayor parte de la vida extra.
La molécula se llama BH2. El trabajo lo han dirigido Hyun Ju Lee y David Vilchez desde el laboratorio de Vilchez en CECAD, el centro de investigación sobre el envejecimiento de la Universidad de Colonia. Su objetivo a largo plazo es ambicioso: un tratamiento que imite la forma en que el frío frena el envejecimiento sin que nadie tenga que pasar frío.
Conviene dejar claro el alcance desde el principio. Hasta ahora, los efectos solo se han probado en gusanos y en células humanas cultivadas en el laboratorio, no en personas. Aun así, los resultados son prometedores. Cuando los investigadores aumentaron los niveles de BH2 solo en el músculo, los gusanos vivieron más a temperatura normal e incluso cálida. Y en células humanas, BH2 redujo los agregados de proteínas que se acumulan en la enfermedad de Huntington y en la ELA.
Por qué el frío alarga la vida de un gusano
El protagonista del experimento es Caenorhabditis elegans, un nematodo diminuto habitual en los laboratorios. Los investigadores suelen mantenerlo a 20 °C y consideran que 25 °C ya es una temperatura elevada para él. Cuando trasladan a los gusanos adultos a 15 °C, viven bastante más. Ese efecto ya se conocía. Lo que el equipo de Colonia quería saber era el porqué.
Para averiguarlo, compararon la química de gusanos adultos después de cinco días a cada temperatura. Buscaban qué cambiaba dentro de su cuerpo cuando bajaba el termómetro. El resultado fue una lista corta y consistente: un grupo de moléculas pequeñas aumentó en los gusanos que estaban en frío, y lo hizo en dos experimentos independientes.
Entre ellas, BH2 fue una de las que más subió. Varias de las demás estaban relacionadas con ella, entre ellas dos aminoácidos: la fenilalanina y la tirosina. Ese detalle tendría mucha importancia más adelante.
Los niveles de BH2 empezaban a subir el primer día de la edad adulta y se mantenían altos al menos hasta el décimo día. Era una respuesta rápida y sostenida en el tiempo. El equipo decidió tirar de ese hilo e investigar la molécula más a fondo.
Una molécula de reserva
BH2 es la forma estable e inactiva de otra molécula, el BH4. Este funciona como ayudante: varias enzimas lo necesitan para poder trabajar. Las células almacenan y transportan la versión estable, el BH2, y la activan allí donde hace falta. Funciona, por tanto, como una reserva que se pone en marcha en el lugar adecuado.
La enzima que inicia la producción de BH2 se llama CAT-4. Y estaba entre las proteínas que más aumentaban con el frío. Era una buena candidata para explicar el efecto.
Los investigadores lo comprobaron de la forma más directa: redujeron esa enzima en gusanos adultos. Al hacerlo, desapareció la mayor parte de la vida extra que aportaba el frío. En cambio, los gusanos que vivían a temperatura normal o cálida con esa misma reducción vivieron lo mismo de siempre. La enzima no parecía necesaria para vivir con normalidad. Lo era para aprovechar el frío.
El músculo, un mensajero inesperado
El siguiente paso fue averiguar dónde se fabricaba la señal. A temperatura normal, CAT-4 apenas estaba presente en el músculo. Con frío, las células musculares producían grandes cantidades de ella.
Para confirmar que el músculo era el origen, el equipo redujo la enzima tejido por tejido y observó qué pasaba con la vida de los gusanos en frío. Estos fueron los resultados:
- Reducirla solo en el músculo acortó la vida de los gusanos en frío.
- Reducirla en el intestino no cambió nada.
- Tampoco hubo cambios al hacerlo en los nervios, en la piel o en las células reproductoras.
Cada uno de esos ensayos de longevidad siguió a 96 gusanos por grupo.
Pero la historia no acaba en el músculo. Hay una segunda enzima, la que convierte el BH2 en su forma activa. Y esa se necesitaba en otros lugares. Los gusanos en frío la necesitaban en los nervios, el intestino y las células reproductoras, pero no en el músculo. Además, dependían de las proteínas transportadoras que llevan el BH2 al interior de las células.
El esquema queda así: el músculo fabrica la molécula y la envía; otros tejidos la recogen, la activan y la usan. Es una cadena de mensajería interna que se enciende con el frío.
Para Vilchez, ese es el aspecto que más le interesó del trabajo. En una entrevista, explicó qué le llamaba la atención de que la señal saliera precisamente del músculo:
«Uno de los aspectos más interesantes de nuestros hallazgos es que el músculo desempeña un papel que va más allá de sus funciones tradicionales en el movimiento y el metabolismo energético. También puede actuar como fuente de señales metabólicas que transmiten al resto del organismo información sobre la temperatura corporal» (traducido del inglés).
La señal llega hasta el intestino
El equipo siguió el rastro de BH2 hasta el intestino. Allí hay una proteína llamada IFB-2 que tiende a agruparse a medida que los gusanos envejecen. El frío, normalmente, impide que eso ocurra.
Cuando los investigadores redujeron la enzima solo en el músculo, la proteína intestinal se agrupó igualmente, aunque los gusanos estuvieran en frío. Es decir, la protección del intestino dependía de lo que ocurría en el músculo.
El experimento al revés: más BH2, más vida
Si quitar la señal acortaba la vida, ¿añadirla la alargaría? Para comprobarlo, el equipo hizo el experimento al revés. Modificó genéticamente gusanos cuyos músculos producían CAT-4 adicional, hiciera la temperatura que hiciera.
Esos gusanos vivieron más en el frío, a temperatura normal y también en el calor. Es una de las claves del estudio: el beneficio se conseguía sin necesidad de bajar el termómetro. Además, su proteína intestinal se mantuvo sin agruparse a temperatura normal. Y en la vejez, menos bacterias invadían sus intestinos.
BH2 en la comida: un efecto más modesto
Había otra vía más sencilla: añadir BH2 a la comida de los gusanos. Resultó ser una herramienta más débil, porque los gusanos absorben muy poco de esta molécula.
Los gusanos alimentados con BH2 vivieron algo más en el frío, pero no a temperatura normal. Eso sí, hubo dos datos positivos:
- Siguieron moviéndose como gusanos más jóvenes durante más tiempo.
- Tuvieron tantas crías como los gusanos sin tratar.
La pieza final: la tirosina
Quedaba por saber qué hacía exactamente el BH4, la forma activa, una vez dentro de las células. En el gusano, esta molécula ayuda a cuatro enzimas. Solo una de ellas resultó importante para el efecto del frío: la que convierte la fenilalanina en tirosina.
Los gusanos que carecían de esa enzima no obtenían todo el beneficio del frío. Y la tirosina, por sí misma, también funcionó. Los gusanos adultos que la recibieron vivieron más tanto en el frío como a temperatura normal. Además, la tirosina devolvió la vida perdida a los gusanos en frío que fabricaban menos BH2.
Así se cierra el círculo. Aquellos dos aminoácidos que subían junto al BH2 en los primeros análisis químicos formaban parte del mismo mecanismo.
Del gusano a las células humanas
Un gusano no es una persona. Por eso el equipo de Vilchez dio un paso más y probó las dos moléculas, BH2 y tirosina, en células humanas mantenidas a temperatura corporal, 37 °C.
Primero usaron células de riñón modificadas para portar la proteína mutante responsable de la enfermedad de Huntington. Tras tres días con BH2, la formación de agregados de esa proteína se redujo de forma notable. Las células fabricaban la misma cantidad de proteína. La diferencia es que se agrupaba menos.
Ese matiz importa. BH2 no frenaba la producción de la proteína mutante. Lo que reducía era su tendencia a formar agregados.
Los resultados se repitieron en otros casos:
- BH2 tuvo el mismo efecto en dos proteínas mutantes que causan formas hereditarias de ELA.
- La tirosina también redujo los agregados asociados a la enfermedad de Huntington.
Neuronas motoras que resisten más
El equipo fue más allá con la ELA. Cultivó neuronas motoras, las células nerviosas que esta enfermedad destruye, a partir de células madre portadoras de una mutación grave de ELA. En placa, esas neuronas mueren más rápido que neuronas sanas equivalentes.
Tanto BH2 como la tirosina redujeron esa muerte celular. Es un resultado de laboratorio, pero apunta en la misma dirección que todo lo anterior: la señal que el frío enciende en el gusano también protege células humanas en condiciones controladas.
Quién está detrás y qué viene ahora
El estudio sale del laboratorio de David Vilchez en CECAD, el centro de investigación sobre el envejecimiento de la Universidad de Colonia. Vilchez lo ha dirigido junto a Hyun Ju Lee. Ambos figuran en una solicitud de patente pendiente que cubre el uso del BH4 y sus precursores.
La idea que guía el trabajo es clara. Si se conoce la molécula que pone en marcha los beneficios del frío, quizá se pueda reproducir ese efecto sin exponer a nadie a temperaturas bajas. En los gusanos, el equipo ya lo ha conseguido al hacer que el músculo fabrique más CAT-4: vivieron más incluso con calor.
Queda mucho camino, y conviene tener presentes los límites del estudio:
- Los efectos solo se han probado en gusanos y en células cultivadas, no en seres humanos.
- Dar BH2 en la comida funcionó peor, porque los gusanos lo absorben poco.
- En células humanas se ha medido la reducción de agregados de proteínas y de muerte neuronal en placa, no una mejora en pacientes.
Aun así, el trabajo cambia la forma de entender una observación muy antigua. La explicación clásica decía que el frío frena el cuerpo de manera general. Este estudio muestra que, al menos en este gusano, el frío activa una señal concreta, con un origen concreto, el músculo, y unos destinos concretos: los nervios, el intestino y las células reproductoras.
Para enfermedades como el huntington o la ELA, en las que ciertas proteínas forman agregados, que una molécula natural los reduzca en el laboratorio es una pista que merece seguirse. Y para quien no soporta el invierno, una noticia simpática: la meta de los investigadores es que, si algún día este mecanismo llega a convertirse en tratamiento, nadie tenga que pasar frío para aprovecharlo.
Preguntas frecuentes
¿Qué ha descubierto el estudio?
Que en el gusano Caenorhabditis elegans el frío moderado hace que los músculos fabriquen una molécula llamada BH2 y la envíen al resto del cuerpo. Sin esa señal, desaparece la mayor parte de la vida extra que aporta el frío.
¿Funciona en personas?
Todavía no se sabe. Los efectos solo se han probado en gusanos y en células humanas cultivadas, no en seres humanos.
¿Qué efecto tuvo en células humanas?
BH2 redujo los agregados de la proteína mutante de la enfermedad de Huntington y de dos proteínas mutantes de formas hereditarias de ELA. Además, BH2 y la tirosina redujeron la muerte de neuronas motoras con una mutación grave de ELA.
¿Quién ha hecho la investigación?
Un equipo dirigido por Hyun Ju Lee y David Vilchez desde el laboratorio de Vilchez en CECAD, el centro de investigación sobre el envejecimiento de la Universidad de Colonia.
Por la redacción de GUAY.news.
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