Un equipo de investigadores del CNIO, del Hospital del Mar Research Institute (Hmrib) y del Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre (i+12) ha desarrollado un interruptor químico que permite activar, modular o reducir la respuesta antitumoral de unas células inmunitarias modificadas. La actividad de estas células puede regularse desde el exterior mediante la administración de un fármaco.
El trabajo, firmado por Susana Luengo-Arias, Luis Álvarez-Vallina y Anaïs Jiménez-Reinoso, se ha publicado en la revista Advanced Science. Sus resultados proceden de modelos animales de cánceres hematológicos y de tumores sólidos, es decir, de estudios preclínicos que todavía no se han llevado a pacientes.
La novedad no está tanto en lograr que las defensas del organismo reconozcan y eliminen un tumor, algo que otras terapias celulares ya persiguen, como en poder decidir cuándo han de estar activas. Los investigadores lo resumen así: «no solo buscamos que las células T sean capaces de reconocer y eliminar las células tumorales, sino que también podemos decidir cuándo queremos que estén activas».
Qué son las células STAb-T y de qué están hechas
La plataforma se basa en las llamadas células STAb-T, linfocitos T modificados por este grupo de investigadores. Los linfocitos T son células del sistema inmunitario que pueden reconocer y eliminar células anómalas; en este caso, el equipo las ha modificado para que actúen como vehículo de un sistema de control.
Según explican, estas células producen dos fragmentos de un anticuerpo que cumplen funciones distintas: uno es capaz de reconocer las células tumorales y el otro activa a los propios linfocitos T. Dicho de otro modo, cada célula modificada fabrica las dos piezas que necesita para atacar al tumor y para poner en marcha su propia respuesta.
Los investigadores describen estas células como «pequeñas fábricas» que producen los anticuerpos capaces de reconocer las células tumorales y de activar a los linfocitos T para eliminarlas. Es esa producción interna la que se somete al control externo del fármaco.
Un interruptor que se acciona con un fármaco
Aquí entra el interruptor. «Estos dos fragmentos solo se unen cuando administramos una pequeña molécula, que actúa como un interruptor», señalan los autores. Mientras el fármaco no está presente, las dos piezas permanecen separadas y la maquinaria antitumoral no funciona a pleno rendimiento.
«Podemos activar la respuesta antitumoral cuando administramos el fármaco y reducirla o desactivarla cuando lo retiramos.»
Susana Luengo-Arias, Luis Álvarez-Vallina y Anaïs Jiménez-Reinoso, investigadores
La lógica es, por tanto, sencilla de describir: la presencia de la molécula une los dos fragmentos y activa la respuesta; su retirada la reduce o la desactiva. Es ese mecanismo el que convierte un tratamiento que antes seguía actuando por sí mismo en uno que puede gestionarse desde fuera del organismo.
Además de encender y apagar, el sistema permite graduar. La intensidad de la respuesta inmunitaria puede regularse ajustando la cantidad de fármaco administrada, lo que abre la puerta a una modulación más fina de la terapia.
Los autores lo resumen en una frase que recoge el alcance de la estrategia: «Hemos desarrollado una estrategia de inmunoterapia celular que permite controlar desde el exterior la actividad de las células inmunitarias mediante la administración de un fármaco. Es decir, no solo buscamos que las células T sean capaces de reconocer y eliminar las células tumorales, sino que también podemos decidir cuándo queremos que estén activas. Esto permite desarrollar inmunoterapias más flexibles y seguras».
El contexto: un reto de las terapias celulares
Las terapias celulares contra el cáncer buscan convertir las defensas propias del organismo en herramientas capaces de reconocer y destruir células tumorales. Algunas, como las CAR-T, ya se utilizan frente a determinados cánceres de la sangre.
Sin embargo, controlar su actividad una vez administradas puede resultar complicado. Ese es precisamente el reto que aborda este trabajo, que se enmarca en una línea de investigación que busca dotar a las inmunoterapias de mecanismos de regulación una vez que ya están en el organismo.
Los investigadores señalan que el sistema podría ayudar a controlar la activación excesiva del sistema inmunitario, que puede causar efectos adversos como toxicidad. En sus palabras, la tecnología «potencialmente podría ayudar a controlar estas respuestas y reducir esa toxicidad que pudiese causar la inmunoterapia».
Conviene subrayar el matiz que ellos mismos recalcan: los resultados proceden de experimentos preclínicos y no demuestran todavía que el sistema sea más seguro en pacientes. La posible reducción de la toxicidad es una hipótesis que habrá que comprobar en estudios posteriores.
Frente a las CAR-T, las STAb-T ofrecen una aproximación diferente. En lugar de depender de una estructura fija en la superficie de la célula, las células modificadas actúan como pequeñas fábricas de anticuerpos cuya acción puede conectarse y desconectarse desde fuera.
Dos dianas probadas y un sistema adaptable
El equipo ha desarrollado una estrategia dirigida frente a CD19, una molécula asociada a determinados cánceres hematológicos. Esa es la vía más cercana a las terapias celulares que ya se emplean en cánceres de la sangre.
Además, ha probado una versión dirigida frente a EGFR, una molécula presente en distintos tumores sólidos, entre ellos los de pulmón, colon y cabeza y cuello. Los resultados se han demostrado en modelos animales tanto de cánceres hematológicos como de tumores sólidos.
Una de las claves del diseño es su flexibilidad. «Una de las grandes ventajas de esta tecnología es que podemos cambiar la molécula que reconoce el tumor sin tener que modificar todo el sistema. Esto abre la posibilidad de adaptar la plataforma a diferentes tipos de cáncer», explican los autores.
Según el equipo, la regulación externa también sirve para gestionar la toxicidad: «Nuestra tecnología permite regular la actividad de las células T desde el exterior, lo que potencialmente podría ayudar a controlar estas respuestas y reducir esa toxicidad que pudiese causar la inmunoterapia».
Las claves del sistema
- Las células STAb-T son linfocitos T modificados que producen dos fragmentos de un anticuerpo.
- Un fragmento reconoce las células tumorales; el otro activa a los linfocitos T.
- Los dos fragmentos solo se unen cuando se administra una pequeña molécula que actúa de interruptor.
- La respuesta se activa al dar el fármaco y se reduce o desactiva al retirarlo.
- La intensidad se regula con la dosis.
- Se ha probado frente a CD19 (cánceres hematológicos) y EGFR (tumores sólidos como pulmón, colon y cabeza y cuello).
El diseño contempla dos niveles de personalización. Por un lado, la diana del anticuerpo: según los investigadores, «podemos modificar el anticuerpo para que reconozca diferentes moléculas presentes en el tumor de cada paciente». Por otro, la intensidad de la respuesta, que se ajusta con la cantidad de fármaco.
Esa doble capacidad de adaptación es lo que, en el futuro, podría permitir que la diana y la intensidad del tratamiento se ajusten a las características de cada paciente, siempre que los estudios posteriores confirmen su utilidad.
Qué dicen los investigadores sobre su alcance
Los autores son prudentes sobre dónde puede aportar más esta tecnología. «No es necesariamente conseguir que respondan tumores que actualmente no lo hacen, sino mejorar la seguridad de estas terapias en aquellos tumores en los que se espera una respuesta», precisan.
Es decir, el principal potencial que ven no es ampliar la lista de cánceres tratables, sino hacer más seguros los tratamientos en los tumores que ya responden a la inmunoterapia, dando a los médicos una herramienta para controlar la actividad de las células una vez administradas.
Su lectura más amplia es que este tipo de estrategias «demuestra que es posible incorporar mecanismos externos para regular las terapias». Y añaden que esto «abre la puerta al desarrollo de inmunoterapias más flexibles, adaptables a cada paciente y, potencialmente, más seguras para el paciente».
«Es el inicio de una nueva generación de inmunoterapias en las que no solo buscamos que las células inmunitarias sean capaces de eliminar el tumor, sino también tener un mayor control sobre su actividad una vez administradas.»
Susana Luengo-Arias, Luis Álvarez-Vallina y Anaïs Jiménez-Reinoso, investigadores
Los siguientes pasos: pruebas de seguridad y eficacia
El trabajo se encuentra todavía en fase preclínica, un punto que los propios investigadores remarcan. Antes de pensar en aplicaciones en personas, el equipo tiene por delante una serie de comprobaciones.
«Necesitamos realizar estudios adicionales para evaluar su seguridad y eficacia, entender cómo se comportan las células modificadas en el organismo y estudiar la distribución y duración del fármaco», indican. Esto implica comprobar cómo se comporta la terapia en el organismo y estudiar con más detalle tanto las células modificadas como el fármaco que activa el sistema.
Esa evaluación incluye dos preguntas prácticas de enorme relevancia clínica: hacia dónde se distribuye el fármaco interruptor dentro del cuerpo y cuánto tiempo permanece activo. De ambas dependerá la facilidad con la que se pueda encender y apagar la terapia en la práctica.
Por qué importa
Las inmunoterapias celulares han supuesto un salto en el tratamiento de ciertos cánceres de la sangre, pero su principal inconveniente es que, una vez administradas, resulta complicado controlar su actividad. Este trabajo propone una vía para recuperar ese control mediante un fármaco que funciona como un mando a distancia.
Si los estudios posteriores confirman lo observado en animales, la posibilidad de graduar o detener la respuesta podría traducirse en tratamientos más seguros y adaptables. Por ahora es un avance preclínico y, como subrayan sus propios autores, el camino hacia los pacientes pasa por demostrar su seguridad y eficacia.
Por la redacción de GUAY.news.
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